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Projet abouti

Biotechnologies / Santé

NovAliX : Montage d’une plateforme intégrée pour l’identification et l’optimisation de petites molécules contre le cancer colorectal

Alsace BioValley, 

Structure cristallographique du récepteur LHR1, un récepteur nucléaire orphelin (LOCALITE / NovAliX)

Développer des petites molécules capables de bloquer la formation du complexe LHR1/β-caténine, impliqué dans la formation de tumeurs du colon, afin d'offrir aux patients une alternative aux traitements actuels que sont la chirurgie et la chimiothérapie.

Ce projet, labellisé par Alsace BioValley, a bénéficié d’une subvention dans le cadre du 2ème appel à projets du Fonds Unique Interministériel (FUI).

Le contexte

Le cancer colorectal touche environ 43 000 nouvelles personnes par an et est responsable de plus de 17 500 décès. Il s'agit du 3ème cancer le plus fréquent et de la 2ème cause de décès par cancer en France. Dans les stades avancés de la pathologie, l’intervention chirurgicale s’accompagne d’une chimiothérapie et/ou d’une radiothérapie. Les protocoles de chimiothérapie actuellement utilisés associent des agents cytotoxiques et des anticorps destinés à empêcher l’angiogenèse ou la prolifération cellulaire. Les résultats cliniques montrent une augmentation de la survie globale de 10 à 15 % à 5 ans, soulignant le besoin persistant de nouveaux médicaments innovants visant à améliorer tant la survie globale que la qualité de vie des patients.

Les objectifs

Le projet NovAliX vise à développer, par une approche structurale et par une approche par criblage à haut débit, des petites molécules capables d’empêcher l’association entre LRH1, un récepteur nucléaire orphelin, et la β-caténine, une protéine impliquée dans la formation de tumeurs et dans l’induction de la prolifération cellulaire.

Les partenaires du projet

  • AliX : porteur du projet. Start-up dédiée à l’accélération du processus de découverte de nouveaux médicaments basée sur la détermination à haut débit de structures tridimensionnelles (3D) de protéines d’intérêt thérapeutique en association avec des petites molécules par cristallographie aux rayons X. Depuis 2009, la fusion d’AliX et Novalyst Discovery a permis de créer la société NovAliX.
  • Novalyst Discovery : start-up spécialisée dans la réalisation de programmes de recherche pour la conception et la mise au point de molécules bioactives, la synthèse totale de produits naturels et la réalisation de bibliothèques de composés ciblés. Depuis 2009, la fusion d’AliX et Novalyst Discovery a permis de créer la société NovAliX.
  • Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) :

Description des travaux menés

Les travaux menés ont d’abord consisté à produire les protéines LRH1 et β-caténine afin de déterminer la structure cristalline du complexe LRH1 et β-caténine.

Des tests de criblage à haut débit ont été ensuite réalisés pour identifier des molécules capables de dissocier ce complexe.

Enfin, après synthèse et optimisation des « hits », des tests in-vitro et in-vivo au travers d’une plateforme de validation et des études génomiques ont été menés afin d’évaluer l’activité anti-tumorale des molécules.

Premières retombées technologiques et économiques

  • Produits, prototypes, services issus de travaux de R&D :
    • Développement d’une plateforme de validation de l’activité et du mécanisme d’action des molécules synthétisées permettant l’analyse in-vitro et in-vivo de la déstabilisation de complexe protéique par spectrométrie de masse supramoléculaire et système double hybride en cellules.
    • Développement d’une plateforme de criblage haut débit pour cribler des banques généralistes ou ciblées de petites molécules permettant l’identification de « hits » capables d’empêcher la formation du complexe LRH1/β-caténine.
    • Résolution de la structure cristallographique du complexe LRH1/β-caténine.
    • Humanisation de souris pour le récepteur LRH1.
  • Création d’emplois pendant la réalisation du projet : 11
  • Perspectives
    • Cette collaboration fructueuse alliée aux opportunités de développement ont mené à la fusion d’AliX et de Novalyst Discovery, jeunes entreprises issues de la recherche académique locale, pour donner naissance à Novalix, une plateforme intégrée, dédiée à la découverte de molécules bioactives, dynamique et performante pour co-développer des candidats médicaments avec l’industrie pharmaceutique.

Les pôles de compétitivité
DATAR et Ministère de l'Économie, des Finances et de l'Industrie

http://competitivite.gouv.fr/index.php?id=576