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Biotechnologies / Santé

HuMabFc : mieux soigner certaines maladies graves grâce aux anticorps monoclonaux

Cancer-Bio-Santé, 

Copyright Millegen

Améliorer l’efficacité thérapeutique des anticorps monoclonaux en augmentant leur persistance dans le sang : une voie prometteuse pour traiter le cancer et certaines maladies auto-immunes.

Le projet HuMabFc a été labellisé par le pôle de compétitivité Cancer-Bio-Santé en 2006. Il a été aidé dans le cadre du 5e appel à projets du fonds unique interministériel (FUI).

Les anticorps thérapeutiques pour traiter les maladies graves

Les anticorps[1] dits « monoclonaux recombinants » représentent une avancée thérapeutique majeure dans le traitement de pathologies graves, telles que les cancers et les maladies auto-immunes[2]. Toutefois, leur durée de vie dans l’organisme est encore jugée trop courte et leur coût très élevé en limite l’utilisation.

Une relative stabilité de ces anticorps dans le sang, susceptible d’être encore améliorée…

Les anticorps thérapeutiques sont généralement des anticorps humains qui comportent deux sites d’interaction avec la cible, variable selon l’application thérapeutique (en vert dans le schéma), et un fragment Fc (en orange dans le schéma), commun à tous les anticorps qui permet notamment l’activation du système immunitaire contre la cible. Une caractéristique essentielle de ces molécules est leur relativement longue stabilité in vivo, de l’ordre de 21 jours chez l’homme. Cette stabilité résulte largement de l’interaction du fragment Fc avec le récepteur néo-natal, appelé FcRn, qui fonctionne comme un système de sauvegarde en empêchant la dégradation des anticorps.

 

Représentation schématique d’un anticorps humain composé de deux sites d’interaction avec la cible (en vert) et d’un fragment Fc commun à tous les anticorps humains naturels ou thérapeutiques (en orange). L’anticorps interagit par l’intermédiaire du fragment Fc avec le récepteur FcRn (en violet) qui permet de sauvegarder les anticorps en empêchant leur dégradation.  

Augmenter la persistance des anticorps dans le sang pour accroître leur efficacité

L’objectif du projet HuMabFc était d’améliorer la liaison entre l’anticorps et le récepteur FcRn, pour augmenter leur persistance dans le sang. Une telle optimisation permettrait ainsi une meilleure efficacité des anticorps thérapeutiques en diminuant la fréquence d’injection chez le patient et donc aussi le coût du traitement.

Un  projet porté par LFB Biotechnologies

Le programme HuMabFc est porté par le Laboratoire français du fractionnement (LFB Biotechnologies) en partenariat avec la société de biotechnologies Millegen et l’Unité Inserm 858 de Toulouse.   Il associe les innovations technologiques de ces trois partenaires : la plate-forme de développement et de production d’anticorps monoclonaux à très haute activité fonctionnelle de LFB Biotechnologies, la plate-forme (MutaGen™) d’ingénierie génétique des anticorps de MilleGen, ainsi que l’expertise de l’Unité Inserm 858 dans l’ingénierie moléculaire et cellulaire des anticorps recombinants.    

Résultats des travaux menés

L’objectif du projet HuMabFc a été largement atteint puisque de nombreux anticorps ayant une liaison améliorée pour le FcRn ont été obtenus. La plupart de ces anticorps « mutés[1] » ont gardé leur capacité à activer le système immunitaire, propriété nécessaire pour des applications thérapeutiques en oncologie notamment. Les meilleurs anticorps mutés sont en cours de test in vivo afin de démontrer l’augmentation de leur durée de vie. Le projet se poursuit en phase de validation clinique, les retombées économiques ne sont pas quantifiables dès la fin de ce travail.

  • Six emplois ont été créés dont 2 CDI chez MilleGen, 1 CDI au LFB et 3 CDD à l’Inserm.
  • Deux publications scientifiques sont actuellement en cours de rédaction.
  • Une demande de brevet a été déposée en mars 2009 (W2010106180) et une seconde est en préparation. 
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Représentation du complexe formé par le fragment Fc d’un anticorps (en orange) et le récepteur FcRn (en violet). Image générée à partir de données de cristallographie (Protein Data Bank ID : 1FRT) à l’aide du logiciel PyMol (DeLano Scientific). Copyright MillGen.

Retombées technologiques, médicales, économiques, et perspectives de marché

La France est l’un des plus importants consommateurs d’anticorps thérapeutiques, pourtant ce sont principalement les industriels américains qui détiennent le marché des anticorps. L’amélioration de l’efficacité des anticorps telle qu’envisagée dans le projet HumabFc devient un aspect incontournable pour les anticorps en cours de développement. Ainsi, les mutations isolées au cours de ce projet vont être transférées sur les anticorps à visée thérapeutique en cours de développement par les partenaires industriels (LFB Biotechnologies et MilleGen), ce qui devrait leur conférer un avantage concurrentiel. A plus court terme, les retombées économiques du projet HuMabFc seront générées par des licences à des entreprises pharmaceutiques principalement dans le domaine de l’oncologie et des maladies auto-immunes et/ou inflammatoire. Actuellement, près de 30 anticorps monoclonaux sont utilisés et plus de 200 anticorps sont en cours de développement, ce qui représente un marché mondial potentiel estimé à 47 milliards de dollars pour 2014 (36 milliards de dollars en 2009).    

[1] Un anticorps est une protéine complexe utilisée par le système immunitaire pour détecter et neutraliser les agents pathogènes de manière spécifique. Les anticorps constituent l'immunoglobuline principale du sang.  

[2] Les maladies auto-immunes sont dues à l’hyperactivité du système immunitaire, à l’encontre de substances ou tissus normalement présents dans l’organisme. Exemples : sclériose en plaques, lupus, diabète de type 1, etc.

 

[3] Une mutation est une modification de l'information génétique (gène) qui entraîne une modification de la séquence en acides aminés de la protéine codée par ce gène.

Les pôles de compétitivité
DATAR et Ministère de l'Économie, des Finances et de l'Industrie

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